Dược thư

Tên chung quốc tế:hmg – coenzym ức chế men khử.

mã atc:

c10a a01 simvastatin

c10a a02 lovastatin

c10a a03 pravastatin

c10a a04 fluvastatin

c10a a05 atorvastatin

c10a a07 Rosuvastatin

Thuốc: chống tăng lipid máu (thuốc ức chế men khử hmg-coa, nhóm statin).

Dạng thuốc và hàm lượng

Simvastatin: Viên nén bao phim 5mg, 10mg, 20mg, 40mg.

Lovastatin: viên nén 10 mg, 20 mg, 40 mg.

Pravastatin: Viên nén 10mg, 20mg, 40mg, 80mg.

Fluvastatin: viên nang 20 mg, 40 mg, 80 mg.

Atorvastatin: Viên nén bao phim 10mg, 20mg, 40mg, 80mg. Rosuvastatin: Viên nén 5mg, 10mg, 20mg, 40mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Statin thuộc nhóm thuốc điều chỉnh lipid máu. Statin còn được gọi là chất ức chế hmg-coa reductase vì chúng cạnh tranh với hmg-coa reductase, enzym xúc tác quá trình chuyển đổi hmg-coa thành mevalonate, một tiền chất ban đầu của cholesterol.

Ức chế hmg-coa reductase làm giảm tổng hợp cholesterol ở gan và giảm nồng độ cholesterol trong tế bào. Điều này kích thích sự gia tăng các thụ thể ldc-cholesterol trên màng tế bào gan, do đó làm tăng sự thanh thải của ldl khỏi tuần hoàn. Statin làm giảm nồng độ cholesterol toàn phần, ldc-c và vldc-c trong huyết tương. Thuốc cũng có xu hướng làm giảm nồng độ triglycerid và tăng HDL-C huyết tương.

Ngoài ra, statin còn có tác dụng chống xơ vữa động mạch. Hầu hết đã được chứng minh là làm chậm sự tiến triển và/hoặc hồi quy của xơ vữa động mạch vành và/hoặc động mạch cảnh. Cơ chế hoạt động vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng tác dụng này có thể không liên quan đến tác dụng hạ lipid máu.

Tác dụng trên mạch máu: Statin hạ huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp và tăng cholesterol máu cơ bản. Tác dụng hạ huyết áp của nó có thể liên quan đến việc phục hồi rối loạn chức năng nội mô do statin gây ra, kích hoạt tổng hợp oxit nitric nội mô và giảm nồng độ aldosterone trong huyết tương.

Tác dụng chống viêm: Statin có thể có hoạt tính chống viêm ở những đối tượng tăng cholesterol máu có và không có bệnh mạch vành. Liệu pháp statin ở những bệnh nhân này làm giảm nồng độ protein phản ứng c trong huyết tương. Nồng độ crp cũng giảm ở những bệnh nhân có nồng độ crp trước điều trị cao và cholesterol trong máu bình thường. Ảnh hưởng đến nồng độ crp không phụ thuộc vào sự thay đổi nồng độ ldl-c. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng việc giảm nồng độ CRP có thể làm giảm nguy cơ nhồi máu cơ tim tái phát hoặc tử vong do bệnh tim mạch vành.

Tác dụng lên xương: Statin có thể làm tăng mật độ xương.

Hiệu lực tương đối của statin: Trên cơ sở mg/kg, hiệu lực tương đối của statin ở mức ldl-c và triglyceride không thể so sánh được. Rosuvastatin nói chung làm giảm thiểu nồng độ LDL-C và triglycerid.

Rosuvastatin 10mg làm giảm nồng độ LDL-c tương đương với atorvastatin 20mg hoặc 40mg, hoặc pravastatin 40mg hoặc simvastatin 40mg. Một nghiên cứu khác cho thấy simvastatin mạnh gấp 3 lần so với lovastatin hoặc pravastatin và 8 lần so với fluvastatin.

Tác dụng hạ lipid máu liên quan nhiều hơn đến liều dùng hơn là nồng độ thuốc trong huyết tương.

Dược động học

Hấp thu: Sau khi uống, statin được hấp thu nhanh chóng và trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu mạnh mẽ ở gan. Mức độ hấp thu sau khi uống thay đổi theo loại statin. Statin có sinh khả dụng tuyệt đối thấp: atorvastatin (14%), fluvastatin (24%), lovastatin (5%), pravastatin (17%), rosuvastatin (20%) và simvastatin (< 5%). Sinh khả dụng tương đối trung bình của fluvastatin phóng thích bis kéo dài là khoảng 29% so với viên nang uống giải phóng ngay lập tức.

Thức ăn có thể làm thay đổi sinh khả dụng toàn thân của một số statin (ví dụ: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin) sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ và/hoặc mức độ hấp thu, nhưng mức giảm này đủ nhỏ để không dẫn đến những thay đổi quan trọng về mặt lâm sàng trong điều hòa lipid. Sự hấp thu của fluvastatin và lovastatin giải phóng chậm là tối ưu khi thuốc được dùng cùng với thức ăn. Lovastatin là dạng bào chế giải phóng tức thời, uống lúc đói và sau khi ăn, nồng độ hoạt chất trong máu chỉ bằng 2/3 nồng độ thuốc trong huyết tương. Sinh khả dụng của fluvastatin giải phóng kéo dài cũng tăng lên (khoảng 50%) sau bữa ăn nhiều chất béo; tuy nhiên, sự gia tăng này không làm thay đổi đáng kể tác dụng hạ lipid máu của thuốc.

Nồng độ trong huyết tương của một số statin có thể liên quan đến nhịp sinh học sau khi uống: uống atorvastatin và pravastatin vào buổi tối làm giảm 30-60% nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian (auc) . Mặc dù sinh khả dụng giảm, nhưng tác dụng hạ lipid máu của những statin dùng vào buổi tối không thay đổi và cao hơn một chút so với dùng vào buổi sáng.

Sau khi uống statin giải phóng tức thời, nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương đạt được trong vòng 1-5 giờ; nếu dùng fluvastatin hoặc lovastatin giải phóng kéo dài, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được tương ứng trong khoảng 3 đến 6 giờ hoặc 14 giờ . Statin thường tạo ra hiệu quả điều trị đáng kể trong vòng 1-2 tuần kể từ khi bắt đầu điều trị, với những thay đổi tối đa về nồng độ lipoprotein và apolipoprotein đạt được trong vòng 4-6 tuần.

Nồng độ trong huyết tương của hầu hết các statin có thể cao hơn ở người lớn tuổi từ 65 tuổi trở lên so với người trẻ tuổi mà không làm thay đổi tác dụng hạ lipid máu.

Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinine 61 – 90 mL/phút): Dược động học của statin bị thay đổi vừa phải. Tuy nhiên, nếu suy thận nặng (độ thanh thải creatinine 10 – 30 ml/phút), nồng độ lovastatin hoặc rosuvastatin trong huyết tương có thể tăng lên.

Ở những bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan, một số statin (atorvastatin, fluvastatin, pravastatin và rosuvastatin) có thể tích lũy trong huyết tương.

Phân bố: Tất cả các statin phân bố chủ yếu ở gan, tuy nhiên, một số statin (lovastatin, pravastatin, và có thể cả atorvastatin) cũng phân bố ở các mô ngoài gan (lách, thận, các tuyến, tuyến thượng thận).

Tất cả các statin liên kết với protein huyết tương từ 88-99%, chủ yếu là với albumin (ngoại trừ pravastatin là 50%).

Statin có thể đi qua nhau thai và phân bố vào sữa mẹ. Một số statin (lovastatin, simvastatin) qua được hàng rào máu não, trong khi các statin ưa mỡ kém (fluvastatin, pravastatin) không phân bố vào hệ thần kinh trung ương.

Từ chối: Statin được chuyển hóa rộng rãi ở gan. Atorvastatin, lovastatin, và simvastatin được chuyển hóa bởi hệ thống enzyme của microsome cytochrom p450 (cyp), chủ yếu bởi isozyme 3a4 (cyp 3a4). Fluvastatin được chuyển hóa chủ yếu bởi cyp 2c9. Pravastatin trải qua quá trình chuyển hóa có enzym và không có enzym, không phụ thuộc vào hệ thống enzym cyp. Quá trình chuyển hóa của rosuvastatin không rộng rãi và khoảng 10% thuốc được chuyển hóa ở gan, chủ yếu thông qua CYP 2C9. Atorvastatin, lovastatin và simvastatin có các chất chuyển hóa có hoạt tính, trong khi các chất chuyển hóa chính của fluvastatin và pravastatin không có hoạt tính.

Ngoại trừ atorvastatin (14 giờ) và rosuvastatin (19 giờ), hầu hết các statin có thời gian bán thải trong huyết tương ngắn (0,5 – 3 giờ). Tuy nhiên, không có mối tương quan giữa các thông số dược động học và thời gian tác dụng điều trị (ít nhất 24 giờ đối với tất cả các statin).

Không có bằng chứng cho thấy thuốc tích tụ trong cơ thể khi dùng nhiều lần. Do thời gian bán thải trong huyết tương dài, atorvastatin có thể tích lũy trong huyết tương.

Statin được bài tiết qua nước tiểu (2 – 20% liều dùng) và phân (60 – 90% liều dùng).

Chỉ định

Rối loạn lipid máu: các chất ức chế men khử hmg-coa có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ sung cho liệu pháp ăn kiêng để giảm mức cholesterol toàn phần và LDL, apolipoprotein b (apo b) và triglyceride và để tăng rối loạn lipid máu HDL-C nguyên phát trong huyết tương của bệnh nhân tăng cholesterol máu và tăng cholesterol máu hỗn hợp, tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử và tăng triglycerid máu.

Phòng ngừa ban đầu các biến cố tim mạch (mức độ 1): Ở bệnh nhân tăng cholesterol máu không có bệnh mạch vành rõ ràng trên lâm sàng, thuốc ức chế hmg-coa reductase được kết hợp với phòng ngừa ban đầu. Mục tiêu ăn kiêng: Để giảm nguy cơ biến cố mạch vành cấp lớn đầu tiên (ví dụ: nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực không ổn định, nhu cầu tái thông mạch vành, tử vong do mạch vành hoặc đột quỵ).

Phòng ngừa Thứ phát các Biến cố Tim mạch (Thứ phát): Thuốc ức chế men khử hmg-coa có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho liệu pháp ăn kiêng ở bệnh nhân tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng của bệnh động mạch vành, bao gồm nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực trước đó, để giảm nguy cơ tổng tỷ lệ tử vong (bằng cách giảm tỷ lệ tử vong do mạch vành) và giảm tái phát nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc cơn thiếu máu cục bộ. Cơn thiếu máu não thoáng qua, nhập viện vì suy tim sung huyết và giảm nguy cơ tái thông mạch vành.

Phòng ngừa các biến cố tim mạch ở bệnh nhân đái tháo đường: thuốc ức chế men khử hmg-coa được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ cho liệu pháp ăn kiêng để giảm cholesterol toàn phần và cholesterol tăng cao trong huyết thanh, đồng thời giảm nguy cơ biến cố mạch vành lần đầu hoặc tái phát (phòng ngừa lần đầu hoặc lần thứ hai) Bệnh nhân tiểu đường có hoặc không có bằng chứng lâm sàng về bệnh động mạch vành và tăng cholesterol máu.

Giảm sự tiến triển của xơ vữa động mạch vành: Statin được sử dụng như một liệu pháp bổ sung cho chế độ ăn kiêng ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu có biểu hiện lâm sàng của bệnh động mạch vành, bao gồm cả nhồi máu cơ tim trước đó, để làm chậm sự tiến triển của bệnh động mạch vành. phát triển xơ vữa động mạch vành.

Chống chỉ định

Quá mẫn với chất ức chế hmg-coa reductase hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Bệnh gan đang hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không rõ nguyên nhân.

Mang thai hoặc cho con bú.

Chú ý

Trước và trong khi điều trị bằng statin, nên kết hợp kiểm soát cholesterol trong máu với chế độ ăn kiêng, giảm cân, tập thể dục và điều trị các tình trạng có thể gây tăng lipid máu. Các phép đo lipid nên được thực hiện thường xuyên và liều lượng được điều chỉnh theo phản ứng của bệnh nhân với thuốc. Mục tiêu của trị liệu là giảm cholesterol LDL, vì vậy cần sử dụng nồng độ cholesterol LDL để bắt đầu trị liệu và đánh giá đáp ứng với trị liệu. Chỉ nên sử dụng cholesterol toàn phần để theo dõi điều trị nếu không đo được cholesterol LDL.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, transaminase huyết thanh tăng đáng kể (> 3 lần giới hạn bình thường) ở một số ít bệnh nhân dùng statin. Sau khi ngừng thuốc ở những bệnh nhân này, nồng độ transaminase thường dần trở lại mức trước khi điều trị. Một số bệnh nhân này có kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường và/hoặc lạm dụng rượu trước khi điều trị bằng statin. Do đó, tất cả bệnh nhân nên được kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và định kỳ sau đó. Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân lạm dụng rượu và/hoặc có tiền sử bệnh gan.

Bất kỳ bệnh nhân nào bị bệnh cơ cấp tính và nặng hoặc có các yếu tố dẫn đến suy thận cấp do tiêu cơ vân (ví dụ: nhiễm trùng cấp tính nặng, hạ huyết áp, đại phẫu và chấn thương, chuyển hóa, nội tiết) nên ngừng hoặc ngừng điều trị bằng statin, bất thường điện giải, hoặc co giật không kiểm soát được.

Statin chỉ được dùng cho phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ nếu họ hoàn toàn không mang thai và chỉ khi họ có lượng cholesterol trong máu rất cao mà không đáp ứng với các loại thuốc khác.

Mang thai

Vì statin làm giảm tổng hợp cholesterol và có thể làm giảm nhiều hoạt chất sinh học có nguồn gốc từ cholesterol khác nên chúng có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng cho phụ nữ mang thai. Do đó, statin bị chống chỉ định trong thời kỳ mang thai.

Cho con bú

Nhiều statin được phân phối vào sữa. Vì statin có thể có những phản ứng có hại nghiêm trọng đối với trẻ bú mẹ nên chống chỉ định dùng statin cho bà mẹ đang cho con bú.

Phản ứng bất lợi (adr)

Nhìn chung, statin được dung nạp tốt với tỷ lệ ngừng thuốc thấp hơn so với các thuốc hạ lipid máu khác. Tần suất của các phản ứng bất lợi là tương tự đối với tất cả các statin.

Thông thường, tỷ lệ > 1/100

Hệ tiêu hóa: Tiêu chảy, táo bón, đầy hơi, đau bụng và buồn nôn ở khoảng 5% bệnh nhân.

Hệ thần kinh trung ương: Nhức đầu (4 – 9%), chóng mặt (3 – 5%), mờ mắt (1 – 2%), mất ngủ, suy nhược.

Thần kinh-cơ và xương: Đau cơ, đau khớp.

Gan: Xét nghiệm chức năng gan tăng hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường xảy ra ở 2% bệnh nhân, nhưng hầu hết không có triệu chứng và hồi phục sau khi ngừng thuốc.

Không phổ biến, 1/1000 <;Quảng cáo 1/100

Thần kinh cơ và xương: Bệnh cơ (yếu cơ kết hợp và tăng creatine phosphokinase huyết tương (cpk)).

Da: Phát ban.

Đường hô hấp: viêm mũi, viêm xoang, viêm họng, ho.

hiếm gặp, tỷ lệ <; 1/1000

Thần kinh cơ và xương: viêm cơ, tiêu cơ vân, dẫn đến suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu.

Cách xử lý quảng cáo

Những thay đổi về nồng độ men gan trong huyết thanh thường xảy ra trong vài tháng đầu điều trị bằng statin. Những bệnh nhân có nồng độ transaminase huyết thanh tăng cao nên làm xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho đến khi các bất thường trở lại bình thường. Nên ngừng điều trị bằng statin nếu nồng độ aminotransferase ast hoặc alt (got hoặc gpt) trong huyết thanh liên tục lớn hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường.

Bệnh nhân dùng statin nên được khuyên báo cáo ngay lập tức bất kỳ triệu chứng đau cơ, nhạy cảm và yếu cơ không rõ nguyên nhân, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt. Nếu nồng độ cpk tăng đáng kể, hơn 10 lần giới hạn trên của mức bình thường và bệnh cơ được chẩn đoán hoặc nghi ngờ, nên ngừng điều trị bằng statin.

Cách sử dụng

Bệnh nhân được yêu cầu tuân theo chế độ ăn ít cholesterol trước khi dùng thuốc ức chế men khử hmg-coa và phải duy trì chế độ ăn kiêng này trong suốt quá trình điều trị.

Điều chỉnh liều statin theo nhu cầu và đáp ứng của từng cá nhân bằng cách tăng liều trong khoảng thời gian không dưới 4 tuần cho đến khi đạt được mức cholesterol LDL mong muốn hoặc đạt được liều tối đa.

p>

Vì quá trình tổng hợp cholesterol ở gan chủ yếu diễn ra vào ban đêm nên uống thuốc vào ban đêm sẽ làm tăng hiệu quả của thuốc.

Liều khởi đầu và liều duy trì hàng ngày của statin là:

Bắt đầu

Bảo trì

Lovastatin

20mg

20 – 80mg

Simvastatin

5 – 10 mg

5 – 40 mg

Pravastatin

10 – 20mg

10 – 40 mg

Fluvastatin

20mg

20 – 40mg

Atorvastatin

10mg

10 – 80 mg

Rosuvastatin

5mg

Lên đến 40 mg

Kết hợp thuốc: Statin và nhựa liên kết axit mật (cholestyramine, colestipol) có cơ chế hoạt động bổ sung cho nhau; sự kết hợp của những loại thuốc này có tác dụng hiệp đồng đối với cholesterol LDL. Khi statin được sử dụng với nhựa liên kết axit mật như cholestyramine, statin nên được dùng trước khi đi ngủ, tức là 2 giờ sau khi uống nhựa, để tránh tương tác đáng kể do liên kết thuốc-nhựa. Hạn chế sử dụng đồng thời statin với các thuốc hạ lipid máu khác vì có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh cơ.

Nước ép bưởi làm tăng sinh khả dụng của atorvastatin, lovastatin và simvastatin. Tăng nguy cơ bệnh cơ.

Tương tác thuốc

Viêm cơ và tiêu cơ vân ở bệnh nhân dùng statin với cyclosporine, erythromycin, gemfibrozil, itraconazole, ketoconazole (do cytochrom cyp3a4) hoặc liều niacin hạ lipid máu (> 1 g) phổ biến hơn ở những bệnh nhân điều trị bằng phối hợp. /ngày).

Nồng độ atorvastatin có thể giảm khi sử dụng kết hợp rifampicin. Nhà sản xuất atorvastatin tuyên bố rằng nếu sử dụng kết hợp hai loại thuốc này thì chúng phải được sử dụng cùng lúc vì sử dụng atorvastatin sau rifampicin làm giảm nồng độ atorvastatin trong huyết tương.

Thuốc kháng vi-rút: một số statin (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) và thuốc ức chế protease HIV (amprenavir, atazanavir, darunavir, indene Sự kết hợp của denavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir) có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương. Thuốc hạ lipid huyết tương gây độc cho cơ.

Amiodarone: Amiodarone được chuyển hóa bởi cyp-450 (chủ yếu là cyp3a4). Ngoài ra, amiodarone ức chế hoạt động của cyp3a4 và có khả năng tương tác với các loại thuốc cũng được chuyển hóa bởi enzym này. Các nhà sản xuất lovastatin và simvastatin khuyên nên giảm liều của các statin này.

Diltiazem: tăng nồng độ trong huyết tương của atorvastatin, lovastatin, simvastatin, tăng nguy cơ tiêu sợi huyết ở cơ và suy thận.

Verapamil: Dùng đồng thời với simvastatin có thể làm tăng nồng độ simvastatin và tăng nguy cơ mắc bệnh cơ.

Statin có thể làm tăng tác dụng của warfarin. Thời gian prothrombin phải được xác định trước khi bắt đầu điều trị bằng statin và được theo dõi thường xuyên trong giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo rằng thời gian prothrombin không thay đổi đáng kể.

Như vậy thời điểm dùng hai loại thuốc này phải rất khác nhau.

Nhựa liên kết với axit mật làm giảm đáng kể sinh khả dụng của statin khi dùng đồng thời. Bởi vì mặc dù chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc trên lâm sàng được thực hiện, nhưng khi sử dụng đồng thời statin với thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn beta, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc lợi tiểu và thuốc chống viêm không steroid, không có phản ứng bất lợi đáng kể nào được ghi nhận trên lâm sàng.

Tính ổn định và bảo tồn

Bảo quản trong bao bì kín ở nhiệt độ 5 – 30oC, tránh ánh sáng.

Quá liều và ngộ độc thuốc

Đã có một số báo cáo về quá liều lovastatin, fluvastatin, simvastatin hoặc pravastatin. Không ai trong số các bệnh nhân có triệu chứng đặc biệt, và tất cả đều hồi phục mà không để lại di chứng.

Đặc biệt là cerivastatin, trên thế giới có nhiều trường hợp tử vong do tiêu cơ vân nên thị trường đã ngừng lưu hành thuốc.

Trong trường hợp quá liều, tiến hành điều trị triệu chứng và hỗ trợ khi cần thiết. Do liên kết mạnh với protein huyết tương, chạy thận nhân tạo không làm tăng đáng kể độ thanh thải của statin.

Nguồn: Dược điển 2012