Khái niệm dược động học /dược lực học (PK/PD) và ứng dụng

các khái niệm và ứng dụng của dược động học / dược lực học (pk / pd)

một số khái niệm liên quan đến pk / pd của kháng sinh

Chỉ số liên kết dược động học và dược lực học, được gọi là pk / pd, được áp dụng để cải thiện hiệu quả và độ an toàn của thuốc kháng sinh. Đối với kháng sinh, các nghiên cứu trước đây thường tập trung vào các đặc tính dược lực học, tức là khả năng ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn in vitro, do đó xác định giá trị mic / mbc, nồng độ tối thiểu để ức chế hoặc tiêu diệt vi khuẩn, làm cơ sở cho việc lựa chọn liều lượng. Các giá trị mic / mbc nồng độ là các chỉ số rất quan trọng về hoạt tính của kháng sinh chống lại vi khuẩn, nhưng những giá trị này chỉ từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và không đủ để dự đoán hoạt động của kháng sinh đầy đủ trong phòng khám. Hiệu quả lâm sàng của thuốc kháng khuẩn phụ thuộc phần lớn vào nồng độ của thuốc trong cơ thể bệnh nhân, tức là vào các đặc tính dược động học của kháng sinh. Giá trị pk / pd của kháng sinh được thiết lập trên cơ sở nồng độ thuốc trong huyết tương (nhập dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (nhập dược lực học), do đó phản ánh chính xác hơn hiệu quả của thuốc in vivo, khắc phục được hạn chế trước đây.

các thông số xác định hoạt tính kháng khuẩn trong ống nghiệm

micrô và mbc

mic (nồng độ ức chế tối thiểu) là nồng độ thấp nhất của thuốc kháng sinh có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn đến mức có thể quan sát được; MBC (Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu) là nồng độ tối thiểu cần thiết để tiêu diệt vi khuẩn. đây là những thông số chủ yếu được sử dụng để xác định hoạt tính kháng khuẩn in vitro đối với các chủng vi khuẩn. khi tỷ lệ mbc / mic & gt; 4, kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn, và khi tỷ lệ này bằng 1, kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc kháng sinh kìm khuẩn thường được dùng trong các trường hợp nhiễm khuẩn nhẹ và vừa, người bệnh có đủ sức đề kháng. các nhóm kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn là: macrolid, tetracyclin, fenicol, lincosamid. kháng sinh diệt khuẩn được sử dụng cho những trường hợp nhiễm trùng nặng, ở những bệnh nhân yếu và suy giảm miễn dịch. Các nhóm kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn là: beta-lactam, aminoglycosid, fluoroquinolon, 5-nitroimidazole, co-trimoxazole.

micrô và mbc được xác định bên ngoài cơ thể (trong ống nghiệm), do đó, các điều kiện ảnh hưởng đến vi khuẩn rất khác với các điều kiện nhiễm trùng lâm sàng, ví dụ:

điều kiện nuôi cấy vi khuẩn trong ống nghiệm thường là hiếu khí, với môi trường lỏng có nồng độ protein thấp và ở pH 7,2, trong khi điều kiện tại vị trí nhiễm trùng trong cơ thể chủ yếu là kỵ khí, thể khí, pH axit và ở đây thuốc có thể quản lý. gắn với các protein của tổ chức.

Thời gian xác định mic và mbc được cố định từ khi ủ (thường 18-24 giờ) và nồng độ kháng sinh cũng không đổi trong suốt quá trình nuôi cấy trong khi nồng độ này thay đổi liên tục trong cơ thể.

nồng độ vi khuẩn được đưa vào môi trường nuôi cấy thường được đặt ở 105 cfu / ml và thường không giống với mật độ vi khuẩn trong mô bị nhiễm bệnh (thường từ 108 đến 1010 cfu / g mô hoặc mủ) và cây trồng. nuôi cấy in vitro cũng gây ra sự phát triển theo cấp số nhân của vi khuẩn, khác với các bệnh cảnh lâm sàng của nhiễm trùng, chủ yếu là không tăng sinh và thường liên quan đến tác dụng sau kháng sinh (post-kháng sinh effect = pae). ) có nghĩa là khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn ngay cả khi không còn kháng sinh tại vị trí nhiễm trùng.

do đó, chỉ micrô và mbc được xác định trong ống nghiệm không dự đoán đầy đủ hoạt tính của kháng sinh trong các cơ sở lâm sàng, nơi hoạt tính kháng khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc theo thời gian.

tác dụng sau kháng sinh – pae (tác dụng sau kháng sinh)

Tác dụng sau kháng sinh là một thông số dược lực học của thuốc kháng sinh. đơn vị của pae là đơn vị thời gian (giờ hoặc phút). pae có thể được xác định trong các mô hình in vitro hoặc in vivo. pae in vitro là một thuật ngữ mô tả tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn sau khi tiếp xúc với thuốc kháng sinh trong thời gian ngắn. pae in vitro phản ánh thời gian vi khuẩn phục hồi sau khi tiếp xúc với kháng sinh và đã được chỉ ra bởi các nghiên cứu in vitro sử dụng mô hình động học phát triển vi khuẩn sau thanh thải kháng sinh. Cơ chế của pae có thể là: (1) vi khuẩn bị tác động bởi kháng sinh nhưng chỉ bị tổn thương cấu trúc tế bào sau đó có thể tự phục hồi mà không bị tiêu diệt; (2) chất kháng sinh vẫn còn ở vị trí liên kết hoặc trong không gian tế bào chất và (3) vi khuẩn cần thời gian để tổng hợp các enzym mới trước khi mọc lại.

nhược điểm của việc đánh giá pae in vitro là giá trị này được xác định trong trường hợp không có cơ chế bảo vệ của vật chủ, vì vậy có những phương pháp để xác định pae in vivo trong các mô hình lây nhiễm của động vật. trong mô hình in vivo, pae phản ánh sự khác biệt về thời gian cần thiết để tải lượng vi khuẩn tăng gấp 10 lần ở nhóm thử nghiệm (động vật được điều trị) so với thời gian tương ứng ở nhóm đối chứng, kể từ khi nồng độ thuốc trong huyết tương hoặc bị nhiễm bệnh mô rơi dưới micro.

trong hầu hết các trường hợp, pae in vivo tồn tại lâu hơn pae in vitro do ảnh hưởng của nồng độ submicron hoặc sự tham gia của bạch cầu, và do đó thời gian pae phụ thuộc vào đặc tính của kháng sinh và vi khuẩn. Một số loại kháng sinh có thể làm tăng khả năng thực bào của đại thực bào trong cơ thể vật chủ, làm cho vi khuẩn dễ bị tiêu diệt hơn (macrolide, penems, fluoroquinolones), điều này cũng làm tăng PAE. tính chất này còn được gọi là chần (tác dụng tăng bạch cầu sau kháng sinh). do đó, pae in vitro thường ngắn hơn pae in vivo. Trên thực tế, tất cả các kháng sinh đều có pae, nhưng nếu thời gian kéo dài không đáng kể trong điều kiện in vitro và không có lợi thế về liên kết mạnh với protein huyết tương hoặc không có khả năng chần thì pae được coi là không đáng kể. Dựa trên các đặc tính dược lực học này, thuốc kháng sinh được chia thành hai loại:

viết không cần pae hoặc pae rất ngắn:

Điển hình của nhóm này là kháng sinh beta-lactam. Lý do beta-lactam không có PAE được cho là vì cơ chế hoạt động của vi khuẩn bao gồm sự biến dạng và vỡ thành tế bào vi khuẩn, chỉ xảy ra khi vi khuẩn tiếp xúc với thuốc kháng sinh.

pae trung bình hoặc kéo dài:

Điển hình của loại đường dài là kháng sinh aminoglycoside, rifampin, fluoroquinolones, glycopeptides, tetracycline và imidazole. Một số kháng sinh khác cũng có đặc tính này là macrolid, carbapenems, lincosamides nhưng ngắn hơn. Với aminoglycosid, lý do PAE kéo dài là do sự ức chế kéo dài quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn, có khả năng ngăn cản sự tái sinh kéo dài của vi khuẩn sau khi không tiếp xúc với kháng sinh nữa. Với một số kháng sinh khác, PAE thu được do xanh xao hoặc khả năng liên kết mạnh với protein trong mô hoặc do sự phân bố mạnh mẽ của nó trong các tế bào vi khuẩn.

đặc tính diệt khuẩn của thuốc kháng sinh

Đây là một đặc điểm liên quan đến nồng độ thuốc trong máu, theo đó kháng sinh có hai phương thức hoạt động chính:

hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ:

Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc vào độ lớn của nồng độ kháng sinh trong máu. aminoglycoside, fluoroquinolones, daptomycin, ketolides, metronidazole, amphotericin b có loại hoạt động diệt khuẩn này.

hoạt động diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian:

Với loại này, tốc độ và mức độ diệt khuẩn phụ thuộc chủ yếu vào khoảng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh và ít hơn vào độ lớn của nồng độ thuốc trong máu. khả năng diệt khuẩn đạt đến độ bão hòa khi nồng độ cao hơn mic khoảng bốn lần; khi nồng độ được tăng thêm, tốc độ và mức độ diệt khuẩn tăng lên một cách đáng kể. nhóm beta-lactam, macrolid, clindamycin, glycopeptides, tetracyclines, linezolid có các kiểu diệt khuẩn trong nhóm này.

bảng i.6. phân loại kháng sinh liên quan đến đặc tính dược lực học của chúng

không pae hoặc pae ngắn

họ có pae trung bình hoặc dài

penicillin

cephalosporin

monobactam (aztreonam)

aminoside

imidazole

fluoroquinolon

glycopeptide

macrolide

tetracycline

carbapenem

lincosamide

Các hình thức khử trùng khác nhau được giải thích như trong hình i.1.

hình ảnh i.1. mối quan hệ giữa mật độ vi khuẩn (cfu) và thời gian ở các mức micrô khác nhau (thử nghiệm trên chủng P. aeruginosa atcc27853 với tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin ở nồng độ từ 1/4 mic đến 64 mic)

họa tiết i.1 thể hiện tốc độ diệt khuẩn theo thời gian của ba loại kháng sinh tobramycin, ciprofloxacin và ticarcillin đại diện cho ba nhóm kháng sinh trong chủng pseudomonas aeruginosa atcc 27853 với nồng độ tăng dần. Nhìn vào biểu đồ, có thể thấy rằng khi nồng độ tobramycin và ciprofloxacin tăng, tốc độ và mức độ hoạt động diệt khuẩn tăng nhanh, thể hiện bằng sự giảm mạnh của đường cong tử vong theo thời gian, và do đó chúng được gọi là kháng sinh có hàm lượng hoạt động diệt khuẩn. hoạt động, phương thức khử trùng phụ thuộc vào nồng độ. với ticarcillin, chỉ có sự thay đổi độ dốc của đường cong diệt khuẩn khi nồng độ tăng từ 1 đến 4 lần micrô, và khi nồng độ cao hơn (lớn hơn 4 lần đến 64 lần micrô) thì độ dốc của đường cong tăng lên. rất ít. ; do đó, các kháng sinh trong nhóm này được gọi là kháng sinh diệt khuẩn ít phụ thuộc nồng độ hoặc phụ thuộc vào thời gian (chỉ liên quan đến thời gian khi có nồng độ gấp 1 – 4 lần tại micrô).

ứng dụng của chỉ số pk / pd trong việc sử dụng kháng sinh

số liệu pk / pd

Chỉ số pk / pd của kháng sinh được thiết lập dựa trên nồng độ trong huyết tương của thuốc (pk) và nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh chống lại vi khuẩn (pd). Dựa trên các nghiên cứu trong ống nghiệm, có ba chỉ số pk / pd liên quan đến tác dụng của thuốc kháng sinh, đó là:

t & gt; mic: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì trên micrô.

đỉnh / micrô: mối quan hệ giữa nồng độ tối đa của thuốc kháng sinh và micrô.

auc0-24 / mic: tỷ lệ giữa “diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian” của 24 giờ và mic (bảng i.7).

bảng i.7. phân loại kháng sinh theo chỉ số pk / pd

phân loại thuốc kháng sinh

nhóm đại diện

số liệu pk / pd liên quan đến hiệu suất

kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian với tác dụng ngắn hoặc không sau kháng sinh

beta-lactam

t & gt; micrô

kháng khuẩn tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và có tác dụng sau kháng sinh từ trung bình đến kéo dài

aminoglycoside, fluoroquinolones, daptomycin, metronidazole

đỉnh / micrô và auc0-24 / micrô

thuốc kháng sinh tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc vào thời gian và có tác dụng trung bình sau kháng sinh

macrolide, clindamycin, glycopeptide, tetracycline

auc0-24 / micrô

hình ảnh i.2. Chỉ báo pk / pd

Trong các nghiên cứu trên động vật in vitro hoặc in vivo, các nhóm kháng sinh được nghiên cứu nhiều nhất do mức độ quan trọng của chỉ số pk / pd là kháng sinh beta-lactam, fluoroquinolon và aminoglycosid.

với kháng sinh aminoglycoside:

Theo các nghiên cứu trong ống nghiệm, hoạt động diệt khuẩn tối ưu của nhóm kháng sinh này đạt được khi đỉnh / mic nằm trong khoảng từ 8 đến 10.

nhóm beta-lactam:

t & gt; mic là công cụ dự đoán hiệu quả điều trị của nhiều loại kháng sinh beta-lactam. với penicillin và cephalosporin, micrô t & gt; mic nên bao phủ 40-50% phạm vi liều lượng. với carbapenem, tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn gần như đạt mức tối đa khi t & gt; mic tương ứng là 20% và 40%.

Nhóm fluoroquinolon: chỉ số pk / pd liên quan đến hiệu quả của fluoroquinolon là auc0-24 / mic. Độ lớn của chỉ số này để tạo ra hiệu quả kìm hãm vi khuẩn trong các mô hình nhiễm trùng của động vật nằm trong khoảng từ 25 đến 50, thay đổi đối với các chủng gây bệnh thông thường. Về mặt lâm sàng, giá trị auc0-24 / mic của kháng sinh quinolon, dự đoán hiệu quả điều trị tốt, thay đổi giữa các nghiên cứu và thường trên 100-125 đối với nhiễm khuẩn gram âm và hơn 30 đối với vi khuẩn gram dương. Đồng thời, tỷ lệ đỉnh / mic là 8-10 cũng dự báo hiệu quả tốt của việc điều trị bằng nhóm kháng sinh này.

ứng dụng tỷ lệ pk / pd để thiết kế chế độ liều điều trị

Từ các khuyến nghị ở trên, các mức liều lượng được khuyến nghị cho kháng sinh cũ và mới, đặc biệt hữu ích với các chủng kháng thuốc, khi các mức liều lượng thông thường không hiệu quả. Để tối ưu hóa việc điều trị và tăng xác suất đạt được giá trị pk / pd được khuyến nghị, cần phải thay đổi chế độ liều lượng kháng sinh trong một số trường hợp và thay đổi này chủ yếu áp dụng cho các trường hợp sau:

bệnh nhân bị thay đổi các thông số dược động học của kháng sinh (bệnh nhân ở khoa hồi sức cấp cứu, bệnh nhân bỏng nặng, béo phì, đái tháo đường, bệnh nhân suy gan, suy thận, người già, trẻ sơ sinh và trẻ em …). đó là những trường hợp thay đổi dược động học (pk) dẫn đến thay đổi nồng độ thuốc trong máu. Lúc này, việc điều chỉnh liều thuốc sẽ được tính toán dựa trên các công thức hiệu chỉnh theo thông số dược động học riêng của bệnh nhân hoặc dựa trên dược động học quần thể và nhu cầu điều trị bằng cách theo dõi nồng độ thuốc trong máu (theo dõi thuốc điều trị) . (tdm).

bệnh nhân mắc các bệnh truyền nhiễm nặng do các chủng vi khuẩn kháng thuốc: nhiễm khuẩn huyết do trực khuẩn mủ xanh, viêm phổi bệnh viện do trực khuẩn gram âm, nhiễm trùng ở bệnh nhân dùng dụng cụ nhân tạo … những trường hợp này

mic cao nên mức liều thông thường không đáp ứng được hiệu quả điều trị, do đó cần phải tăng liều. tăng liều để đạt pk / pd khuyến cáo.

Cho đến nay, các phương pháp tối ưu hóa chế độ liều dùng để tăng hiệu quả điều trị của kháng sinh làm tăng khả năng đạt tỷ lệ pk / pd trong điều kiện các nhóm kháng sinh ngày càng kháng thuốc. kháng sinh chủ yếu tập trung vào hai nhóm kháng sinh beta-lactam và aminoglycosid.

ứng dụng chỉ số pk / pd để ngăn ngừa kháng thuốc

Để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, điều quan trọng là phải đảm bảo đủ nồng độ thuốc trong máu để đạt được đỉnh / mic và auc / mic mong muốn. các nghiên cứu cho thấy rằng các giá trị pk / pd phải đạt được để ngăn chặn các chủng đột biến thường cao hơn các giá trị để điều trị hiệu quả.

giới thiệu về auc / mic:

bằng cách nghiên cứu chỉ số auc / mic của kháng sinh nhóm quinolon, một số nghiên cứu cho thấy có thể hạn chế tình trạng kháng thuốc bằng cách tăng chỉ số này: chỉ số auc / mic 100 là đủ để ngăn ngừa đột biến kháng thuốc, trong khi nếu chỉ số này từ 25-100 , nó được xem xét trong cửa sổ lựa chọn để kháng. tuy nhiên, một nghiên cứu in vitro khác cho thấy auc / mic là 52 sẽ làm tăng sức đề kháng của các chủng, trong khi giá trị 157 sẽ không cho thấy khả năng kháng thuốc.

Một số nghiên cứu trong ống nghiệm cũng cho thấy vancomycin liều thấp kéo dài với auc / mic & lt; 250 đã liên quan đến sự phát triển tính kháng ở các chủng s. aureus nhóm II không có gen điều hòa agr, tuy nhiên, liều 750 mg hoặc 1 g với tỷ lệ auc / mic là 382 hoặc 510 không cho thấy sự thay đổi về khả năng đề kháng của dòng tụ cầu này. những dữ liệu này cũng chỉ ra khả năng gây đột biến gen do dùng vancomycin liều thấp kéo dài.

tuy nhiên, giá trị auc / mic để ngăn ngừa các chủng kháng thuốc không nhất quán trong các nghiên cứu và cần có các nghiên cứu lâm sàng sâu hơn để xác nhận giá trị này.

về pico / mic:

một số nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy tỷ lệ đỉnh / mic & lt; 8 đối với quinolon được coi là yếu tố nguy cơ phát triển các chủng vi khuẩn gram âm kháng kháng sinh, trong khi đỉnh / mic> 10 có khả năng ức chế quần thể đột biến kháng thuốc và ngăn ngừa tử vong do sự phát triển của các chủng kháng thuốc trong quá trình điều trị.

các nghiên cứu trong ống nghiệm với enoxacin và netilmicin cũng cho thấy rằng nếu đỉnh / mic & lt; 8 có khả năng làm tăng số lượng các chủng đột biến kháng thuốc.

Do đó, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng cpeak / mic thực sự ảnh hưởng đến tình trạng kháng thuốc trong quá trình điều trị. tuy nhiên, giá trị tối ưu của chỉ số này rất khác nhau giữa các nhóm kháng sinh và phụ thuộc vào từng cặp kháng sinh – vi khuẩn. do đó, cần có thêm nhiều nghiên cứu để làm rõ mối quan hệ của các cơ chế kháng thuốc khác nhau với các thông số động học của thuốc nhằm áp dụng tối ưu các mô hình dược lực học trong lĩnh vực này.