Chỉ định điều trị:
– Ung thư Đại trực tràng:
regonix / regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng di căn (crc) đã được hóa trị trước với fluoropyrimidine, oxaliplatin và irinotecan, một loại thuốc kháng nọc độc.
– Các khối u đường tiêu hóa:
regonix / regorafenib được chỉ định để điều trị cho những bệnh nhân có khối u mô đệm đường tiêu hóa tiến triển tại chỗ, không thể cắt bỏ hoặc di căn (gist) đã được điều trị trước đó bằng imatinib mesylate và sunitinib malate.
– Ung thư biểu mô tế bào gan:
regonix / regorafenib được chỉ định để điều trị bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (hcc) đã được điều trị bằng sorafenib trước đó.
Liều lượng:
– Liều khuyến nghị: 160 mg uống một lần mỗi ngày dưới dạng viên 40 mg trong 21 ngày đầu tiên của mỗi chu kỳ 28 ngày.
– Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc hết độc tính.
regonix / regorafenib nên được thực hiện vào cùng một thời điểm mỗi ngày. Nên nuốt toàn bộ viên thuốc với nước sau khi ăn nhẹ.
Nếu bỏ lỡ một liều regoranib / regorafenib, thì nên dùng thuốc này vào cùng ngày bệnh nhân nhớ lại. Bệnh nhân không nên dùng hai liều trong cùng một ngày để bù cho liều đã quên.
Điều trị nên được tiếp tục miễn là quan sát thấy lợi ích hoặc độc tính có thể chấp nhận được.
Điều chỉnh liều:
Có thể phải ngắt liều và / hoặc giảm liều dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Điều chỉnh liều lượng sẽ được thực hiện trong các bước 40 mg (một viên nang). Liều tối thiểu hàng ngày là 80 mg. Liều tối đa hàng ngày là 160 mg.
Điều chỉnh liều lượng và các biện pháp được khuyến nghị đối với phản ứng da tay (hội chứng ban đỏ da tay / lòng bàn tay). Các hành động được khuyến nghị và điều chỉnh liều trong trường hợp xấu đi các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến liệu pháp regoranib / regorafenib. Regorafenib được thải trừ chủ yếu qua đường gan.
Thông tin bổ sung cho các nhóm dân số đặc biệt: Không tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng giữa bệnh nhân suy gan nhẹ (trẻ em a) hoặc trung bình (trẻ em b) so với bệnh nhân có chức năng gan bình thường. Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.
Regonix / regorafenib không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan nặng (trẻ em c) vì regonix / regorafenib chưa được nghiên cứu trong dân số này.
Bệnh nhân suy thận: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác biệt liên quan nào về mức độ tiếp xúc, an toàn hoặc hiệu quả được quan sát giữa bệnh nhân suy thận nhẹ và những người có chức năng thận bình thường. Dữ liệu dược động học hạn chế cho thấy không có sự khác biệt về phơi nhiễm ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình. Không có dữ liệu lâm sàng về bệnh nhân suy thận nặng.
Quá liều:
Liều cao nhất của regoranib / regorafenib trong các nghiên cứu lâm sàng là 220 mg mỗi ngày. Các phản ứng có hại thường gặp nhất ở liều này là các biến cố da liễu, khó tiêu, tiêu chảy, viêm niêm mạc, khô miệng, giảm cảm giác thèm ăn, tăng huyết áp và mệt mỏi.
Không có thuốc giải độc cụ thể cho quá liều regonix / regorafenib. Nếu nghi ngờ quá liều, nên ngừng sử dụng regoranib / regorafenib ngay lập tức, tốt nhất là được chuyên gia y tế chăm sóc hỗ trợ và theo dõi bệnh nhân cho đến khi ổn định về mặt lâm sàng.
Chống chỉ định: Không có chống chỉ định nào đối với việc sử dụng regonix.
Ghi chú Đặc biệt:
TÁC DỤNG PHỤ Tăng men gan: Xét nghiệm chức năng gan bất thường alt, ast và bilirubin thường gặp ở những bệnh nhân dùng reganib. Một nhóm nhỏ bệnh nhân báo cáo các bất thường về xét nghiệm chức năng gan nghiêm trọng (từ lớp 3 đến lớp 4) và rối loạn chức năng gan với các biểu hiện lâm sàng, bao gồm cả kết quả tử vong. Các xét nghiệm chức năng gan (alt, ast, và bilirubin) nên được thực hiện trước khi bắt đầu điều trị bằng regonix và theo dõi chặt chẽ (ít nhất hai tuần một lần) trong 2 tháng đầu điều trị. Sau đó, cần theo dõi định kỳ ít nhất hàng tháng và theo chỉ định lâm sàng.
Regorafenib là một chất ức chế uridine của glucuronyltransferase ugt1a1. Nhẹ, gián tiếp (tăng bilirubin máu không liên hợp) có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc hội chứng Gilbert.
Ở những bệnh nhân quan sát thấy sự xấu đi của các xét nghiệm chức năng gan liên quan đến điều trị bằng regonix (tức là không có nguyên nhân rõ ràng khác, chẳng hạn như ứ mật hoặc tiến triển của bệnh sau gan), cần tuân thủ điều chỉnh liều và theo lời khuyên.
Bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn tổng thể. Regonix không được khuyến cáo cho bệnh nhân suy gan nặng (trẻ em c) vì regonix không có sẵn trong dân số này và có thể làm tăng phơi nhiễm ở những bệnh nhân này.
Nhiễm trùng: regonix có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ các sự kiện nhiễm trùng, một số trường hợp gây tử vong. Việc ngừng điều trị regoranib / regorafenib nên được xem xét nếu tình trạng nhiễm trùng trở nên trầm trọng hơn. Chảy máu: regonix có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ các biến cố chảy máu, một số trong số đó gây tử vong. Công thức máu và các thông số đông máu nên được theo dõi ở những bệnh nhân có tình trạng chảy máu và ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc chống đông máu (ví dụ, warfarin) hoặc các thuốc dùng đồng thời khác làm tăng nguy cơ chảy máu. Trong trường hợp chảy máu nghiêm trọng cần can thiệp y tế khẩn cấp, nên ngừng Reganib vĩnh viễn.
Lỗ thủng và lỗ rò đường tiêu hóa: Các lỗ thủng và lỗ rò đường tiêu hóa đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Reganib. Những biến cố này cũng là những biến chứng liên quan đến bệnh thường gặp ở những bệnh nhân có khối u ác tính trong ổ bụng. Khuyến cáo ngừng dùng reganib ở những bệnh nhân bị thủng hoặc rò đường tiêu hóa. Sự an toàn của việc khởi động lại reganib sau khi thủng đường tiêu hóa hoặc lỗ rò là chưa rõ.
Thiếu máu cục bộ cơ tim và nhồi máu cơ tim: regonix có liên quan đến việc tăng tỷ lệ thiếu máu cục bộ cơ tim và nhồi máu. Bệnh nhân có tiền sử thiếu máu cơ tim cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim. Ở những bệnh nhân bị thiếu máu cục bộ cơ tim và / hoặc nhồi máu, nên ngừng dùng reganib cho đến khi bệnh thuyên giảm. Quyết định bắt đầu lại điều trị bằng regonix nên dựa trên sự cân nhắc cẩn thận giữa các lợi ích và rủi ro tiềm ẩn đối với từng bệnh nhân. Nếu không có giải pháp, nên ngừng regonix vĩnh viễn.
Tăng huyết áp động mạch: regonix có liên quan đến việc gia tăng tỷ lệ tăng huyết áp động mạch. Nên kiểm soát huyết áp trước khi bắt đầu điều trị bằng reganib. Huyết áp cần được theo dõi và điều trị theo tiêu chuẩn y tế. Trong trường hợp tăng huyết áp nặng hoặc dai dẳng sau khi quản lý y tế đầy đủ, liều regonix nên tạm thời gián đoạn và / hoặc giảm liều theo quyết định của bác sĩ chăm sóc. Nếu xảy ra khủng hoảng tăng huyết áp, nên ngừng sử dụng.
Biến chứng chữa lành vết thương: Không có nghiên cứu chính thức nào được thực hiện về tác dụng của Regonis đối với việc chữa lành vết thương. Tuy nhiên, vì các sản phẩm thuốc có đặc tính kháng nguyên sinh có thể ức chế hoặc cản trở quá trình chữa lành vết thương, nên việc sử dụng tạm thời regonix được khuyến cáo ở những bệnh nhân đang phẫu thuật vì lý do dự phòng. Kinh nghiệm lâm sàng hạn chế về thời gian bắt đầu lại sau khi can thiệp phẫu thuật lớn. Do đó, quyết định tiếp tục điều trị bằng reganib sau khi can thiệp phẫu thuật lớn cần dựa trên đánh giá lâm sàng về khả năng lành vết thương đầy đủ.
Độc tính cho da liễu: Phản ứng da tay (hội chứng giảm cảm ứng da tay / bàn tay) và phát ban là những phản ứng có hại về da liễu phổ biến nhất của regonix. Các biện pháp phòng ngừa HFSR bao gồm kiểm soát vết chai và sử dụng lót trong và miếng lót găng tay để ngăn áp lực lên lòng bàn chân và lòng bàn chân. Quản lý Hfsr có thể bao gồm việc sử dụng các loại kem tiêu sừng (chẳng hạn như kem urê, axit salicylic hoặc axit alpha hydroxy, được sử dụng ít trên vùng bị ảnh hưởng) và kem dưỡng ẩm (sử dụng tự phát) để làm giảm các triệu chứng. Giảm liều và / hoặc ngắt quãng tạm thời regonix, hoặc ngưng vĩnh viễn trong các trường hợp nặng hoặc kéo dài.
Các bất thường về sinh hóa và chuyển hóa trong phòng thí nghiệm: regonix có liên quan đến các bất thường về điện giải (bao gồm giảm phosphate huyết, hạ calci huyết, hạ natri máu và hạ kali máu) và các bất thường về chuyển hóa (bao gồm hormone tuyến giáp, lipase và amylase). Mức độ nghiêm trọng bất thường thường nhẹ đến trung bình, không liên quan đến biểu hiện lâm sàng và thường không cần ngắt hoặc giảm liều. Các thông số sinh hóa và chuyển hóa cần được theo dõi trong quá trình điều trị bằng regonix và nếu cần, nên tiến hành điều trị thay thế thích hợp theo thực hành lâm sàng tiêu chuẩn. Nếu xảy ra các bất thường đáng kể dai dẳng hoặc tái diễn, nên ngừng hoặc giảm liều, hoặc ngừng vĩnh viễn reganib.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc: Không có nghiên cứu nào được thực hiện về ảnh hưởng của regonix / regorafenib đối với khả năng lái xe hoặc sử dụng máy móc.
Khả năng sinh sản bị suy giảm: Không có dữ liệu về ảnh hưởng của Regorafenib / Regorafenib đối với khả năng sinh sản ở người. Kết quả nghiên cứu trên động vật cho thấy regorafenib có thể làm giảm khả năng sinh sản ở cả nam và nữ.
Tránh thai: Phụ nữ có khả năng sinh con phải được thông báo rằng regorafenib có thể gây hại cho thai nhi. Phụ nữ và nam giới có khả năng sinh con nên đảm bảo sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong thời gian điều trị và trong tối đa 8 tuần sau khi hoàn thành điều trị.
Sử dụng trong khi mang thai : Không có dữ liệu về việc sử dụng regorafenib ở phụ nữ mang thai. Dựa trên cơ chế hoạt động của nó, regorafenib bị nghi ngờ có thể gây hại cho thai nhi khi dùng trong thời kỳ mang thai. Không nên dùng regonix trong thời kỳ mang thai trừ khi thật cần thiết và cân nhắc kỹ giữa lợi ích đối với người mẹ và nguy cơ đối với thai nhi.
Sử dụng cho thời kỳ cho con bú: Không rõ regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Ở chuột, regorafenib hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Không thể loại trừ rủi ro khi cho con bú. Regorafenib có thể làm giảm sự tăng trưởng và phát triển của em bé. Phải ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Reganib.
Tương tác
Chất ức chế / cảm ứng cyp3a4: Dữ liệu in vitro chứng minh rằng regorafenib được chuyển hóa bởi cytochrome cyp3a4 và uridine diphosphate glucuronyltransferase ugt1a9.
Sử dụng chất ức chế cyp3a4 mạnh là ketoconazole (400 mg, 18 ngày) so với một liều duy nhất của regorafenib (160 mg vào ngày thứ 5) đã làm tăng khoảng 33% mức phơi nhiễm trung bình (auc) của regorafenib, Tiếp xúc với regorafenib trung bình (auc) giảm. Mức độ tiếp xúc trung bình với các chất chuyển hóa có hoạt tính m-2 (n-oxit) và m-5 (n-oxit và n-desmethyl) là khoảng 90%. Việc sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh hoạt động của cyp3a4 (ví dụ: clarithromycin, nước bưởi, itraconazole, ketoconazole, posaconazole, telithromycin và voriconazole) chưa được nghiên cứu vì tác dụng của chúng đối với phơi nhiễm ở trạng thái ổn định. Tác động -5).
Sử dụng rifampicin (600 mg trong 9 ngày), một chất cảm ứng mạnh của cyp3a4, với một liều duy nhất của regorafenib (160 mg vào ngày thứ 7) đã làm giảm mức phơi nhiễm trung bình (auc) của regorafenib Khoảng 50%, dao động từ 3 lên 3 tăng gấp 4 lần mức tiếp xúc trung bình với chất chuyển hóa có hoạt tính m-5, không thay đổi khi tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính m-2. Các chất cảm ứng cyp3a4 mạnh khác (ví dụ, phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) cũng có thể làm tăng chuyển hóa regorafenib. Nên tránh các chất gây cảm ứng mạnh cyp3a4, hoặc tránh các sản phẩm thuốc thay thế đồng thời có ít hoặc không có khả năng gây ra cyp3a4, vì giảm nồng độ regorafenib trong huyết tương có thể dẫn đến giảm hiệu quả. ra cyp3a4.
Chất nền ugt1a1 và ugt1a9: Dữ liệu in vitro cho thấy rằng regorafenib và chất chuyển hóa có hoạt tính m-2 của nó ức chế glucuronide qua trung gian uridine diphosphotransferase glucuronyl ugt1a1 và ugt1a9, trong khi m-5 chỉ ức chế uridine diphosphotransferase glucuron1aron1 uridine diphosphotransferaset1aron9. Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được trong cơ thể sống. Việc gián đoạn 5 ngày dùng regorafenib trước khi dùng irinotecan dẫn đến việc tăng khoảng 44% mức độ phơi nhiễm trung bình (auc) với sn-38, cơ chất của ugt1a1 và chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. Mức độ tiếp xúc với irinotecan tăng trung bình khoảng 28%. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng sự tiếp xúc toàn thân với các chất nền ugt1a1 và ugt1a9. Ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là không rõ ràng.
Thuốc đối kháng ung thư vú (bcrp) và chất nền p-glycoprotein: dữ liệu in vitro chứng minh rằng regorafenib và chất chuyển hóa có hoạt tính m-2 của nó ức chế quá trình glucuronid hóa qua trung gian uridine diphosphate glucuronyl của ugt1a1 và ugt1a1 đạt trạng thái ổn định trong cơ thể sống.
Việc gián đoạn 5 ngày dùng regorafenib trước khi dùng irinotecan dẫn đến việc tăng khoảng 44% phơi nhiễm trung bình (auc) của sn-38, chất nền ugt1a1 và chất chuyển hóa có hoạt tính của irinotecan. AUC cũng tăng lên khoảng 28% đối với irinotecan. Điều này cho thấy rằng việc sử dụng đồng thời regorafenib có thể làm tăng sự tiếp xúc toàn thân với các chất nền ugt1a1 và ugt1a9.
Chất nền isoform cyp chọn lọc: Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng regorafenib là chất ức chế cạnh tranh của các cytochromes cyp2c8, cyp2c9, cyp2b6 ở nồng độ trạng thái ổn định in vivo (nồng độ đỉnh trong huyết tương) là 8,1 micromolar. Tiềm năng ức chế in vitro của cyp3a4 và cyp2c19 ít rõ ràng hơn. Một nghiên cứu chất nền thăm dò lâm sàng được thực hiện để đánh giá tác động của 160 mg regorafenib trên chất nền thăm dò cyp2c8 (rosiglitazone), cyp2c9 (s-warfarin), cyp2c19 (omela azole) và dược động học cyp2c19
Dữ liệu dược động học chỉ ra rằng regorafenib có thể được dùng đồng thời với các chất nền cyp2c8, cyp2c9, cyp3a4 và cyp2c19 mà không có tương tác thuốc đáng kể về mặt lâm sàng (xem THẬN TRỌNG).
Dược lực học: Cơ chế hoạt động và tác dụng dược lực học: Regorafenib là chất khử hoạt khối u ở miệng ngăn chặn nhiều kinase protein, bao gồm cả những protein liên quan đến sự hình thành khối u (vegfr1, -2, -3, tie2), ung thư- 1, braf, braf v600e), di căn (vegfr3, pdgfr, fgfr và miễn dịch khối u (csf1r)., Regorafenib Suppression Mutation Kit, đó là đường tiêu hóa Một tác nhân gây ung thư chính của khối u mô đệm đường, do đó ức chế sự tăng sinh tế bào khối u. Đại tràng, đường tiêu hóa có thể được trung gian bởi tác dụng chống tạo mạch và chống tăng sinh của nó trong các mô hình khối u mô đệm và tế bào gan. Ngoài ra, regorafenib làm giảm khối u Phạm vi đại thực bào có liên quan. Các chất chuyển hóa chính của con người (m-2 và m-5) cho thấy hiệu quả tương tự như regorafenib trong ống nghiệm và mô hình in vivo.
Lưu trữ
Cho chất hút ẩm vào chai.
Thời hạn sử dụng: 3 năm, không lưu trữ trên 30 ° C.
Giữ chặt chai sau lần mở đầu tiên. Sau khi mở, thuốc ổn định trong 7 tuần ngay cả khi không có chất hút ẩm. Sau đó, thuốc sẽ được loại bỏ.
