tổng quan về các loại thuốc có chứa chất đối quang và tầm quan trọng của phân tích chất đối quang
sự đồng phân tương phản (dpĐq) liên quan đến sự khác biệt về góc quay của mặt phẳng ánh sáng phân cực. Chất có khả năng làm quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực một góc a nhất định được gọi là chất có hoạt tính quang học. điều kiện để có hiện tượng quang hoạt là dạng hình học của phân tử phải không đối xứng. Sự bất đối xứng thường xảy ra khi có một nguyên tử C liên kết với 4 nhóm thế khác nhau trong phân tử, được gọi là nguyên tử cacbon không đối xứng. Ngoài nguyên tử c bất đối xứng, tâm không đối xứng của phân tử còn có thể là nguyên tử s, p hoặc n. sự bất đối xứng của một phân tử không chỉ liên quan đến tâm của sự bất đối xứng, mà còn có thể phát sinh từ trục đối tượng-hình ảnh của sự bất đối xứng hoặc mặt phẳng không đối xứng của phân tử. Hai dạng phân tử đối xứng của cùng một chất không thể chồng lên nhau như ảnh của chính vật đó trong gương hoặc giống như bàn tay phải và trái của một người được gọi là đồng phân đối quang (hay đồng phân quang học) của chất đó. dqq có công thức hóa học hoàn toàn giống nhau, chúng chỉ khác nhau về cách sắp xếp trong không gian của các nhóm thế xung quanh cacbon không đối xứng. Ngoài sự khác biệt về cấu trúc phân tử, chẳng hạn như ở tay phải và tay trái, khả năng quay ánh sáng phân cực mặt phẳng qua các góc bằng nhau nhưng ngược chiều vẫn bảo toàn tất cả các đặc tính. các đặc tính hóa lý bình thường của các sp đều giống nhau.
Một hỗn hợp có tỷ lệ đồng phân tinh khiết và nguyên chất bằng nhau được gọi là hỗn hợp raxemic. Do tỷ lệ dp bằng nhau, hỗn hợp raxemic không quay mặt phẳng của ánh sáng phân cực. Ngoài hệ thống phân loại theo quy luật Fischer còn có hệ thống phân loại dpĐq dựa trên trục quay từ nguyên tử liên kết c có phân tử khối lớn nhất đến nguyên tử có khối lượng phân tử nhỏ nhất (hệ thống phân loại của cahn- phần mở đầu (ingold prelog). nếu quay theo chiều kim đồng hồ, nó được gọi là đồng phân tuyến tính (phải – r: phải) và ngược lại nó là đồng phân tuyến tính (sin – s: trái).
tóm tắt về các loại thuốc có chứa chất cản quang
Đồng phân quang học được louis pasteur phát hiện vào năm 1848, khi ông có thể tách amoni tartrat khỏi l-natri. tuy nhiên, phải mất gần một thế kỷ, đặc biệt là sau giải nobel của gs ryoji noyori năm 2001, người ta mới nhận ra rằng hiện tượng này không chỉ có vai trò quan trọng đối với đời sống của động thực vật, mà còn đối với đời sống của thực vật và động vật dược, công nghiệp nông nghiệp và hóa chất. còn các hợp chất tự nhiên như protein, enzym, axit amin, cacbohydrat, nucleosit, một số ancaloit và hoocmôn… là những chất đối quang và thường chỉ tồn tại ở một dạng đồng phân, hầu hết các loại thuốc đều là chất tổng hợp. các nghiên cứu đã phát triển trước đây có cấu trúc phân tử không đối xứng nhưng không hoạt động do chúng tồn tại trong hỗn hợp raxemic. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện cho thấy, mặc dù có cùng công thức hóa học, nhưng dp trong hỗn hợp racemic có tác dụng dược lý, dược lực học và độc tính khác nhau.
Bảng 1. liệt kê một loạt các dược chất có cấu trúc phân tử không đối xứng và hoạt tính sinh học của từng loại thuốc trong hỗn hợp.
ma túy / ma túy
tác dụng dược lý
atenolol
đồng phân s-atn có tác dụng ngăn chặn β-adrenergic gấp từ 46 đến 100 lần so với đồng phân r-atn.
ethambutol
Đồng phân s có tác dụng diệt vi khuẩn lao. đồng phân r có thể gây viêm dây thần kinh thị giác.
levodopa
l-dopa là một loại thuốc được sử dụng để điều trị bệnh parkinson. đồng phân d-dopa gây mất bạch cầu hạt.
penicillamine
Chất đồng phân s-penicilamine có tác dụng chống viêm nhiễm. đồng phân r-penicillamine là chất gây độc tế bào.
propranolol
Tác dụng ức chế β-adrenergic của đồng phân s lớn hơn khoảng 100 lần so với đồng phân r.
thalidomide
Đồng phân hữu cơ có tác dụng an thần, đồng phân gây độc tế bào có tác dụng gây độc tế bào.
metoprolol
s-metoprolol ức chế β1, r-metoprolol ức chế β2 gây ra tác dụng phụ.
Ngoài sự khác biệt về tác dụng dược lý và độc tính, dược động học còn có thể khác nhau về mức độ tác dụng dược lý hoặc dược động học (ddh) … là một trong những ví dụ điển hình. Về mức độ tác dụng dược lý khác nhau giữa các thuốc ức chế men chuyển có thể kể đến như thuốc tim mạch, thuốc chẹn β-adrenergic huyết áp, thuốc chẹn kênh canxi hoặc thuốc ức chế men chuyển như propranolol, diltiazem, amlodipine và verapamil. sự khác nhau về tác dụng dược lý, dược lực học, tác dụng, độc tính, v.v. của các thông số thử nghiệm in vivo có thể được giải thích bằng mô hình tương tác ba điểm easson-stedman – hình 1.
hình 1. easson – mô hình stedman
Trong mô hình, thụ thể hoạt động (bên trái) sẽ liên kết với thụ thể (receptor) ở cả 3 vị trí tương ứng, tạo thành các cặp liên kết aa, bb, cc trong khi thụ thể còn lại là do vị trí thụ thể. trong không gian các nhóm chức không phù hợp với cấu trúc không gian của receptor nên không hình thành được 3 cặp liên kết cần thiết với receptor nên không gây ra các hoạt động sinh học ở cơ thể sống. trong môi trường sống có nhiều yếu tố, tác nhân không đối xứng như enzim, prôtêin, thụ thể … nên cơ thể sống có tính đối quang cao, cơ thể sống tương tác với mỗi phản ứng của thuốc chủng tộc theo những cách khác nhau. do đó, các tác nhân cơ sinh học có tác dụng sinh học khác nhau đối với các sinh vật sống.
tầm quan trọng của phân tích đồng phân đối ảnh
Trước những năm 1990, việc phân tích các vùng không gian địa lý là một vấn đề khá khó khăn, các phương pháp tổng hợp và phân tích chưa được phát triển nhiều nên việc nghiên cứu các vùng không gian địa lý còn nhiều hạn chế. Một thảm họa y khoa liên quan đến bệnh tiểu đường xảy ra vào những năm 50 – 60 của thế kỷ 20 đã được ghi vào lịch sử y văn thế giới. Hàng nghìn phụ nữ mang thai sử dụng racemic thalidomide để điều trị các triệu chứng như chóng mặt, mất ngủ, buồn nôn trong thời kỳ đầu mang thai đã sinh ra những đứa trẻ bị dị tật bẩm sinh ở các chi (hội chứng phocomelia). Các nghiên cứu chuyên sâu được thực hiện sau thảm họa cho thấy đồng phân s-thalidomide là một chất ức chế miễn dịch chủng tộc, gây độc tế bào và gây ra hội chứng phocomelia. Theo dữ liệu được công bố trên tạp chí Công nghệ Dược phẩm năm 2006, số liệu thống kê về quá trình chuyển đổi từ thuốc cản quang đường huyết sang thuốc có chứa một chỉ số đường huyết duy nhất (1992-2003) (hình 2), cũng như sự phát triển của các loại thuốc mới có chứa thuốc. các chất có cấu trúc không đều cho một loại ace duy nhất vẫn là xu hướng phát triển mạnh mẽ của ngành dược trong những năm gần đây; đặc biệt, trong số 10 biệt dược bán chạy nhất trên toàn cầu, có 9 biệt dược và 4/5 biệt dược bán chạy nhất là đồng phân đối quang nguyên chất.
hình 2. tình hình sản xuất thuốc chứa hỗn hợp ace và racemic đơn lẻ
Hiện nay, để bắt kịp với sự phát triển của thuốc cản quang, nhiều quốc gia và tổ chức quốc tế đã ban hành các tiêu chuẩn và hướng dẫn cho việc nghiên cứu, phát triển và kiểm tra chất lượng thuốc có chứa chất chống viêm thị lực. Theo quy định, có thể nghiên cứu, phát triển và đăng ký các chất đối quang ở dạng raxemic trong trường hợp không có hoặc chỉ có sự khác biệt nhỏ về tác dụng dược lý và độc tính giữa các chất đồng phân. Nếu tác dụng dược lý chính là do một đồng phân đơn lẻ, thì việc phát triển thuốc chỉ chứa chất ức chế men chuyển thay vì thuốc chủng tộc cần được xem xét để đạt được hiệu quả điều trị tốt hơn. trong trường hợp độc tính do đồng phân gây ra, cần phát triển các thuốc có phản ứng đơn để đảm bảo an toàn cho các chỉ định lâm sàng.
Các phương pháp kiểm tra phân biệt ACEI thích hợp nên được sử dụng trong nghiên cứu, phát triển và quản lý chất lượng của chất cản quang. Đối với thuốc có chứa trà, tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm phải quy định giới hạn tạp chất hoặc độ tinh khiết đối quang, cùng với phương pháp phân tích phù hợp. Phương pháp phân tích để xác định giới hạn tạp chất đối quang hoặc độ tinh khiết đối quang phải có khả năng đánh giá tính toàn vẹn lập thể của thành phần hoạt chất và sản phẩm thuốc và phải có đủ độ nhạy đối với giới hạn phát hiện tạp chất của chất cản quang. Tùy thuộc vào từng thành phần hoạt chất, giới hạn cho phép đối với độ nhiễm tương phản là 0,1% đến không quá 2,0%. Kể từ năm 2004, khi Dược điển Anh và Châu Âu lần đầu tiên ban hành chuyên khảo levodropropizine (pheur monograph 1535) quy định giới hạn tạp chất a, levodropropizine không được vượt quá 2,0% cho đến năm 2015, đã có gần 50 điều ước riêng quy định về giới hạn tạp chất dĐĐq. Ngoài Dược điển Anh và Dược điển Châu Âu, Dược điển Mỹ 38 còn có hơn 50 sách chuyên khảo bách khoa chỉ rõ giới hạn tạp chất cản quang hoặc mức độ tinh khiết của chất cản quang.
Do đó, phương pháp phân tích dược động học không chỉ đóng vai trò quan trọng trong quá trình nghiên cứu và phát triển thuốc chứa đồng phân đối quang mà còn đóng vai trò quan trọng trong việc kiểm tra chất lượng, thử nghiệm và kiểm tra chất lượng của chất tương phản được ủy quyền.
p>
ths. le thi loan chi
tài liệu tham khảo:
- guo-qiang lin, qi-dong you, jie-fei cheng ( 2011 ), thuốc chiral: tác dụng hóa học và sinh học. John Wiley & amp; con trai inc Biên tập.
- Vittorio Farina, Jonathan T. Reeves, Chris H. Senanayake, Jinhua J. bài hát. đánh giá hóa học. 2006 , 106, 2734-2793.
- hava caner, efrat groner, liron levy, israel agranat ( 2004 ), “xu hướng phát triển của thuốc điều trị. khám phá ma túy ngày nay, vol. 9, ấn bản. 3.
- luận án tiến sĩ dược, ta manh hưng ( 2016 ), trường đại học dược hà nội.
